重癥監(jiān)護技術的進步顯著提升了重度腦損傷患者的存活率，同時也提高了意識障礙（disorders of consciousness，DoC）的發(fā)生率，包括植物狀態(tài)/無反應性覺醒綜合征（vegetative state，VS/unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和微意識狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）。目前，僅有金剛烷胺在亞急性期重度腦損傷合并DoC患者的促醒治療中提供了II類證據(jù)，尚無其他明確有效的促醒治療方法。2025年7月，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經(jīng)內科江文教授團隊在Neurotherapeutics（2025 IF=6.9）發(fā)表了文章：Effect of cerebellar stimulation on awareness recovery in disorders of consciousness (CARE-DoC): A randomized, sham-controlled, crossover clinical trial，為DoC患者昏迷促醒這一難題提供了新的治療思路[1]。一、背景介紹經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種調節(jié)神經(jīng)興奮性的非侵入性神經(jīng)調控技術，在DoC治療中顯示出重大潛力。既往TMS在DoC中的隨機對照試驗多采用高頻重復性TMS靶向運動皮層或背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），但結果存在不一致性。這種差異可能源于研究設計、刺激參數(shù)以及刺激腦區(qū)選擇上的不同。因此，優(yōu)化刺激模式并確定更有效的刺激靶點，對于改善治療效果至關重要。丘腦-皮層環(huán)路的完整性對于意識恢復至關重要。傳統(tǒng)上認為小腦（cerebellum）主要參與運動控制，也在情緒和認知等更高級的腦功能中發(fā)揮著重要作用。小腦與丘腦之間存在興奮性連接，丘腦再投射至包括額葉和頂葉在內的皮層區(qū)域，這一小腦-丘腦-皮層環(huán)路為促進意識恢復提供了潛在路徑。初步研究發(fā)現(xiàn)，對MCS患者進行小腦經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）可以增加額葉和頂葉皮層的θ波和γ波功率，并與短暫的意識改善相關。動物研究也表明，激活小腦浦肯野細胞可以增強皮層活動，有助于從麻醉中恢復意識。基于上述發(fā)現(xiàn)，本研究采用了一種強效的興奮性TMS方案——間歇性θ節(jié)律爆發(fā)刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS），并通過神經(jīng)導航定位于小腦第VII小葉。該區(qū)域與額頂葉網(wǎng)絡密切連接，而額頂葉網(wǎng)絡被認為與意識密切相關，因此對該區(qū)域的刺激可能有助于強效調控額頂葉網(wǎng)絡活動。本研究旨在評估小腦iTBS（CRB-iTBS）治療意識障礙的有效性與安全性，以期為這一臨床難題提供新的治療思路。二、實驗流程本研究為隨機、雙盲、交叉、偽刺激對照臨床試驗。基線評估（Baseline assessment）患者接受為期5天的基線評估，包括人口學資料、臨床特征、MRI影像、CRS-R量表評估等。治療干預（Treatment）1、TMS干預（1）閾值檢測在第一次治療前檢測雙側大腦半球的靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT）。僅一側可測者按該側RMT設定雙側刺激強度；雙側均不可測者則取50%最大輸出強度作為RMT。（2） 靶點定位將受試者的結構性MRI數(shù)據(jù)導入神經(jīng)導航系統(tǒng)（Quicks Vision，深圳英智），并依據(jù)MRI解剖圖譜定位線圈靶向小腦第VII小葉[2]（圖1B）。（3）刺激參數(shù)真刺激：刺激過程中，借助導航系統(tǒng)實時監(jiān)控并保持線圈的位置與方向。使用TMS設備（M-100 Ultimate，深圳英智）搭配雙錐線圈進行刺激。刺激強度為小腦對側初級運動皮層90%RMT，并根據(jù)個體頭皮-皮層距離進行校正[3]。iTBS 模式為每簇3個50Hz脈沖，以5?Hz重復；每串TBS持續(xù)2秒，間歇8秒，每10秒重復一次，總時長?200?秒（共?600?脈沖，圖1C）。偽刺激：將線圈相對于靶點旋轉?90?度，其它參數(shù)與真刺激保持一致。※ 每次刺激對左右小腦半球進行順序刺激，2側刺激間隔5分鐘，連續(xù)5天。※ 每次治療前后2小時內進行CRS-R量表評估。※ 所有受試者在刺激期間均佩戴耳塞，以屏蔽聽覺干擾。2、采集腦電及數(shù)據(jù)分析在第一次治療前后和第五次治療后30分鐘內采集20分鐘靜息態(tài)腦電數(shù)據(jù)。記錄過程中，患者保持清醒、睜眼，如出現(xiàn)閉眼情況，則執(zhí)行覺醒促進方案[4]。基于不同頻段的功率譜密度（power spectral density，PSD）對EEG信號進行“ABCD”模式分析，以解碼丘腦-皮層環(huán)路的完整性及意識的保留情況（圖2）。
圖2：“ABCD”EEG模型
模式A：丘腦-皮層環(huán)路完全喪失，EEG功率譜<4 Hz；
模式B：第V層錐體細胞在θ頻段（4–7 Hz）進行狹窄振蕩，源于新皮質神經(jīng)元去極化伴膜電位抑制；
模式C：θ和β頻段振蕩并存，源于新皮質膜電位部分恢復與去傳入丘腦神經(jīng)元同步爆發(fā)；
模式D：α和β頻段的正常新皮層神經(jīng)元放電模式。
3、基礎治療與常規(guī)康復從基線評估開始至最后一次EEG和行為評估完成期間，停用所有鎮(zhèn)靜藥物及可能干擾腦刺激的藥物（如Na?/Ca2?通道阻滯劑或N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑），以避免對EEG和意識評估產(chǎn)生干擾。其他藥物治療、物理治療及康復干預在整個試驗過程中保持不變。5天洗脫期（Washout）真?zhèn)未碳そ徊娓深A（Treatment）3個月、6個月隨訪（Follow-up）
圖1：研究設計
(A) 試驗流程時間線：基線評估期完成臨床評估及磁共振成像；隨后患者隨機接受CRB?iTBS或偽刺激。5天洗脫期后，交叉至另一種干預。每個干預期包括連續(xù)5天的每日刺激（CRB?iTBS 或偽刺激）。首次治療前后和第五次治療后30分鐘內進行EEG記錄；在每次治療前后2小時內評估CRS?R。
(B) 在神經(jīng)導航引導下，采用雙錐線圈對小腦實施CRB?iTBS。
(C) iTBS刺激模式示意圖：每列包含3個50Hz脈沖，以5Hz重復，每列持續(xù)2秒，每10秒重復一次。
三、研究結局1、主要結局真?zhèn)未碳そM在五次治療后CRS-R總分變化的組間差異。
2、預先設定的次要結局
真?zhèn)未碳そM在五次治療后CRS-R各子量表分數(shù)變化的組間差異；
五次治療后“ABCD”EEG模式比例在真?zhèn)未碳そM間的差異。
3、事后分析的次要結局
首次治療后CRS-R總分及子量表分數(shù)變化的組間差異；
首次治療后“ABCD”EEG模式比例在真?zhèn)未碳そM間的差異。
4、功能結局及意識恢復
在治療后三個月及六個月，隨訪人員對患者本人或其看護者進行結構化電話隨訪，以評估功能結局及意識恢復情況。
功能結局采用改良格拉斯哥預后量表（GOSE）評分，GOSE≥4 視為良好預后，GOSE<4 視為不良預后。
若患者意識水平改善，從UWS→MCS/EMCS，MCS-→MCS+/EMCS，MCS+→EMCS，即歸為“意識改善組”；若意識水平未變或下降，則歸為“無改善組”。對于隨訪期內死亡的患者，則以上次可評估的意識狀態(tài)為準。
四、結果分析
1、基線人口學及臨床特征
自2022年4月29日至2024年3月2日，共篩查101例DoC患者，其中44例接受隨機分組。23例分配至先真刺激組，21例分配至先偽刺激組，均納入意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析集（表1）。
其中6例患者被排除：4例撤回同意，2例在真刺激期間出現(xiàn)不耐受表現(xiàn)，納入符合方案（per-protocol，PP）分析集中，先真刺激組和先偽刺激分別有20例和18例。
表1：ITT分析集基線人口學及臨床特征
2、CRB-iTBS對意識和EEG的影響在ITT分析集中，真?zhèn)未碳そM在五次治療后的CRS-R總分變化無顯著差異（見圖3A），PP分析集結果相同（圖S2）。然而，在首次治療后，真刺激組CRS-R總分提升顯著高于偽刺激組，尤其在聽覺、視覺、口部運動/語言及覺醒子量表中更為明顯。
左：圖3A ITT分析集 右：圖S2 PP分析集
亞組分析顯示，首次治療后，無論意識狀態(tài)（VS/UWS或MCS）或病因（缺氧或非缺氧），真刺激均能顯著改善CRS-R總分，但在五次治療后無此效應（圖S3、S4）。有趣的是，非缺氧患者在首次治療后的CRS-R總分改善較缺氧患者更為明顯（圖S4）。
左：圖S3 ITT分析集 右：圖S4 PP分析集
基線“ABCD”腦電模式在兩組間分布相似。真刺激組首次和第五次治療后“ABCD”腦電模式分布均顯著改善，更多患者呈現(xiàn)模式C和D（圖3B）。此外，首次治療后真刺激組在額葉、頂葉和枕葉的δ頻段全腦PSD顯著降低，但五次治療后未見該效應。
圖3B
3、長期結局與安全性
ITT分析集中，治療后三個月時，9.1%（4例）患者達到良好預后，50%（22例）患者意識水平改善；治療后六個月時，這一比例分別升至18.2%（8例）和59.1%（26例）（圖4A，圖S7A）。
左：圖4A 右：圖S7A
基線“ABCD”腦電模式與六個月功能結局無顯著相關性（表S5），但與意識恢復顯著相關（表S6）。在治療期間出現(xiàn)“ABCD”腦電模式提升的“反應者”更易獲得良好預后：在良好預后患者中，100%為腦電模式反應者，而在不良預后組中僅32.1%（圖4B）；同樣，腦電模式反應者在意識改善組中顯著多于未改善組（圖S7B）。
左：圖4B 右：圖S7B
表S5
表S6
安全性方面，2例患者在真刺激過程中出現(xiàn)面部疼痛表情、呻吟、哭泣及頭部運動等不耐受表現(xiàn)；隨訪期間11例患者死亡，整個研究期間未出現(xiàn)其他不良或嚴重不良事件。
五、討論
本研究發(fā)現(xiàn)，五次真刺激后對意識恢復的效應未能持續(xù)，但CRB-iTBS 在首次刺激后能短暫改善 DoC 患者的意識，“ABCD”腦電模式增強，提示丘腦-皮層環(huán)路完整性增強。對治療有反應的患者，長期隨訪顯示更好的功能及意識恢復。
CRB-iTBS誘發(fā)的短暫但顯著的意識改善，與先前研究中的神經(jīng)調控效應相呼應。導致該暫時性療效的因素可能包括：
首先，基線特征本身具有挑戰(zhàn)性——一半患者處于VS/UWS狀態(tài)，且許多患者病因為缺氧（通常預后更差且神經(jīng)損傷更廣泛）。非缺氧患者在首次刺激后的CRS-R改善更為顯著，也反映了缺氧性DoC治療的難度。然而，納入病因多樣的患者更能反映真實臨床情境，強調了為所有DoC患者開發(fā)有效療法的必要性。
其次，五次連續(xù)刺激后效應的減弱可能與對CRB-iTBS的快速神經(jīng)適應性反應有關。
第三，DoC患者的意識水平本身具有自發(fā)波動性，5天內CRS-R總分的自發(fā)波動或削弱了真?zhèn)未碳らg的差異。
EEG結果表明，CRB-iTBS能夠增強丘腦-皮層環(huán)路的完整性。首次刺激后，額葉、頂葉和枕葉的δ頻段PSD下降。δ振蕩與皮層神經(jīng)元的超極化有關，常見于睡眠、麻醉及DoC狀態(tài)，其功率降低表明神經(jīng)元興奮性的恢復。此外，CRB-iTBS后“ABCD”腦電模式C型和D型增加，提示丘腦-皮層連接性的改善。雖然“ABCD”腦電模式的變化在第五次刺激后依然存在，但行為學評估僅在首次刺激后出現(xiàn)改善，其潛在機制有待進一步探究。
6個月隨訪顯示，18.2%的患者獲得良好預后，59.1%意識水平改善，這一比例超過了先前對DoC實施丘腦深部腦刺激的報道。對 CRB?iTBS 有反應的患者更可能獲得良好的長期功能及意識結局，提示他們可能具備更完整的神經(jīng)結構，有助于丘腦-皮層環(huán)路恢復。早期識別“反應者”有助于優(yōu)化CRB-iTBS的臨床應用，最大化患者獲益。
與以往“自上而下”策略（靶向DLPFC或運動皮層）不同，本研究突出了小腦作為一種“自下而上”意識恢復靶點的可行性。小腦對丘腦具有興奮性投射，進而調節(jié)廣泛的皮層區(qū)域，為影響皮層功能提供了獨特通路。本研究選取與額頂葉網(wǎng)絡密切關聯(lián)的小腦第VII小葉進行iTBS刺激，該網(wǎng)絡對意識至關重要。首次刺激后CRS-R聽、視、口部運動/語言及覺醒子量表均出現(xiàn)暫時性改善，表明刺激可能通過小腦的多種投射來調節(jié)廣泛的皮質及皮下結構。
六、結論
CRB?iTBS在連續(xù)五次每日治療后未能持續(xù)促進意識恢復，但首次刺激后短暫提升了意識水平并增強了丘腦-皮層環(huán)路的完整性。未來需通過優(yōu)化刺激方案的研究，進一步探索小腦作為“自下而上”刺激靶點在DoC治療中的潛力。
